QUATRE DE CES ÉTUDES constituent des études génomiques d'association visant à identifier des variants associés à la maladie coronarienne.
L'une, dirigée par le Dr David-Alexandre Trégouët (INSERM, Université Pierre et Marie Curie, Paris), en collaboration avec des chercheurs français, allemands et britanniques, a identifié le groupe des gènes SLC22A3-LPAL2-LPA, sur le chromosome 6p26-q27, comme un solide locus de susceptibilité à la maladie coronarienne. Leur étude a été conduite en 3 phases. Dans une première phase, une étude cas-témoins du Welcome Trust Case Control Consortium (WTCCC), composée de près de 2 000 cas de maladie coronarienne et environ 3 000 témoins, a permis d'identifier 29 régions (94 SNP) suggérant une association. Dans une seconde phase, ces 29 régions ont été explorées dans une étude cas-témoin allemande (GerMIFS 1 ; 875 cas d'infarctus du myocarde et 1 644 témoins). Une forte association a été observée avec une région incluant 4 SNP chevauchant le cluster des gènes SLC22A3-LPAL2-LPA sur le chromosome 6p26-q27. Dans une troisième phase, l'association de ces 4 SNP a été confirmée dans 4 études cas-témoins supplémentaires (6 198 cas et 5 681 témoins). Parmi les 3 gènes, le gène LPA, codant pour l'apolipoproteine(a), est un facteur de risque connu de maladie coronarienne.
Le signal d’adhésion.
Une autre étude conduite en 3 phases, dirigée par le Dr Jeanette Erdmann (université de Lubeck, Allemagne), en collaboration avec l'équipe du Dr David-Alexandre Trégouët et plusieurs équipes européennes et américaines, a identifié un nouveau locus de susceptibilité pour la maladie coronarienne dans le gène MRAS sur le chromosome 3q22.3. Le gène MRAS pourrait jouer un rôle dans le signal d'adhésion, important dans le processus athéroscléreux. Un locus sur le chromosome 12q24.31 près du gène HNF1A-C12orf43 pourrait aussi être péventuellement associé à la maladie coronarienne.
L'équipe du Dr Toshihiro Tanaka (RIKEN, Yokohama, Japon) avait précédemment identifié une association entre des variants du gène LGALS2, encodant la galectine-2, et une susceptibilité à l'infarctus du myocarde (IM) dans la population japonaise. Dans une nouvelle étude, Osaki, Tanaka et coll. ont identifié la protéine BRAP (BRCA1-associated protein) comme un partenaire de fixation à la galectine-2 et ont découvert que des variants de BRAP sont associés au risque d'IM dans plusieurs cohortes asiatiques (japonaises et taïwanaise). La protéine BRAP est présente dans les cellules musculaires lisses et les macrophages situés dans les lésions athéroscléreuses humaines. De plus, l'inactivation de BRAP dans des cellules endothéliales coronariennes cultivées supprime l'activation d'un médiateur central de l'inflammation (NF-kappaB).
Le taux d’éosinophiles.
Une vaste étude du consortium de génétique de l'infarctus du myocarde, dirigée par le Dr Sekar Katherisan (Massachusetts General Hospital, Boston), conduite d'abord sur une série de 3 000 cas d'IM précoce comparés à 3 000 témoins, puis sur 3 autres séries de cas-témoins (9 746 cas-9 746 témoins), identifie 3 nouveaux loci de susceptibilité à l'IM (21q22 près des gènes MRPS6-SLC5A3-KCNR2, 6p24 dans gène PHACTR1, et 2q33 dans gène WDR12) et confirme 6 loci de susceptibilité précédemment identifiés (9p21, 1p13 près de CELSR2-PSRC1-SORT1, 10q11 près de CXCL12, 1q41 dans MIA3, 19q13 près de LDLR et 1p32 près de PCSK9).
Enfin, une cinquième étude dirigée par le Dr Daniel Gudbjartsson (deCODE Genetics, Reykjavik, Islande) est une étude génomique d'association recherchant des variants affectant le taux sanguin des éosinophiles, impliqués dans le déclenchement et la propagation des réponses inflammatoires. Sur 5 loci identifiés, un loci sur le chromosome 12q24 dans le gène SH2B3 se révèle être associé à l'infarctus du myocarde dans 6 populations différentes (européennes et asiatiques).
« Ces découvertes pourront être utilisées pour la découverte de nouvelles thérapies et pour la construction de nos outils d'évaluation du risque de maladie coronarienne basée sur l'ADN », note dans un communiqué le Dr Kari Stephanson, directeur de deCODE Genetics (Islande).
Nature Genetics, 8 février 2009, Trégouët et coll., Erdmann et coll., Gudbjartsson et coll., Tanaka et coll., Kathiresan et coll., DOI : 10.1038/ng.307, DOI : 10.1038/ng.314, DOI : 10.1038/ng.323, DOI : 10.1038/ng.326, DOI : 10.1038/ng.327.
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