LES GLIOMES (ou tumeurs gliales), tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes, concernent les astrocytes, les oligodendrocytes et les microgliocytes du SNC. Ils sont classés en 4 grades, sur la base de critères histologiques et cliniques : grade I, bénin et accessible à la chirurgie ; grade II (astrocytomes diffus ou oligodendrogliomes) ; grade III (tumeurs gliales anaplasiques) ; enfin, les tumeurs de grade IV (glioblastomes) les plus invasives.
Plusieurs altérations génétiques ont été identifiées dans les gliomes. Elles ont tendance à survenir dans un ordre bien défini durant la progression vers un grade supérieur.
Récemment, Parsons et coll. ont identifié, à travers une analyse génomique, des mutations du gène IDH1 (isocitrate déshydrogénase 1) dans 12 % des glioblastomes. Ces mutations ont également été trouvées dans des glioblastomes ayant évolué à partir d'un gliome de grade inférieur (glioblastomes secondaires).
Une vaste étude a donc été conduite, sous la direction des Drs Hai Yan (Duke University, Durham, NC) et Williams Parsons (Baylor College of Medicine, Houston, TX), afin d'explorer le rôle des gènes IDH1 et IDH2 dans les gliomes.
Touchant l'acide aminé 132.
Près de 500 gliomes, comparés à 500 autres cancers ne touchant pas le SNC, ont été analysés à la recherche de mutations du gène IDH1 et de son voisin IDH2. Ils catalysent la réduction du NADP+ en NADPH dans le cerveau. Des mutations de IDH1, touchant l'acide aminé 132, ont été trouvées dans plus de 70 % des astrocytomes et oligodendrogliomes (grades II et III) et dans les glioblastomes secondaires (grade IV). Lorsque les tumeurs n'hébergent pas de mutations IDH1, il s’agit alors souvent des mutations similaires de IDH2, concernant l'acide amine analogue 172.
À l’inverse, il n'a pas été identifié de mutations IDH dans les astrocytomes de grade I, indiquant que ces tumeurs se développent par un mécanisme différent. Ceci concorde avec le fait qu’ils subissent rarement une transformation maligne et qu'ils présentent souvent une duplication 7q34 produisant un gène de fusion BRAF.
Les gliomes porteurs de mutations IDH1 ou IDH2 ont des caractéristiques génétiques et cliniques distinctes de ceux hébergeant des gènes IDH normaux. Ils sont notamment associés à un meilleur pronostic. Par exemple, les mutations IDH sont associées à une survie moyenne de 31 mois, comparée à 15 mois en l’absence de mutation, et les astrocytomes anaplasiques avec mutations sont associés à une survie moyenne de 5,5 ans contre 1,5 an.
Anomalies génétiques les plus précoces.
« Ces résultats suggèrent que les mutations IDH surviennent précocement dans le développement d'un gliome, à partir d'une cellule souche qui peut engendrer à la fois des astrocytes et des oligodendrocytes, notent les chercheurs. Les mutations IDH représentent les anomalies génétiques les plus précoces qui amorcent la progression du gliome.
Chacune des mutations IDH1 et IDH2 testées réduit l'activité enzymatique des protéines IDH1 ou IDH2. Il reste toutefois à savoir comment ces mutations contribuent au développement du gliome.
Puisque les mutations IDH1 ou IDH2 se limitent à un seul acide aminé (R132 ou R172), un test génétique dépistant ces mutations pourrait être développé dans un but diagnostique. Il permettrait de distinguer les astrocytomes de grade I, bénins, de ceux de grade II, malins, ainsi que les glioblastomes primaires des secondaires de meilleur pronostic.
« La mutation IDH pourrait servir de biomarqueur… et guider vers un traitement différent, note le Dr Yan. Tous les glioblastomes multiformes étaient considérés comme identiques jusqu'ici et traités de la même manière. Notre étude démontre clairement qu'il faut les considérer différemment. Il est tout à fait possible que des traitements efficaces pour le sous-type avec mutation IDH ne marchent pas pour les autres. C'est peut-être l'une des découvertes génétiques les plus importantes sur les gliomes malins. Puisque les gènes défectueux encodent des enzymes métaboliques trouvées seulement dans le gliome malin et non dans les tissus normaux, ces enzymes pourraient devenir des cibles thérapeutiques».
« New England Journal of Medicine », 19 février 2009, Yan et coll.
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