DE NOTRE CORRESPONDANTE
L'OSTÉOPOROSE EST un problème majeur de santé publique. Caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration de la micro-architecture du tissu osseux, elle est responsable d'une fragilité osseuse et d'un risque accru de fractures (poignet, col du fémur et colonne vertébrale).
Sa fréquence augmente avec l'âge. Après 50 ans, 4 femmes sur 10 et 1 homme sur 8 sont atteints d'ostéoporose. On estime que 20 % des femmes âgées de plus de 50 ans vont présenter une fracture ostéoporotique.
La mesure de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau des vertèbres lombaires et du col fémoral est utilisée pour diagnostiquer l'ostéoporose et évaluer le risque de fracture.
La DMO est en grande partie génétiquement déterminée. Il est probable que de nombreux variants génétiques, chacun ayant un effet mineur, participent à la modulation de la DMO (en interaction avec les facteurs environnementaux).
De précédentes études d'association sur le génome entier ont permis d'identifier 10 régions chromosomiques (ou loci) associées à la DMO ; 4 de ces loci encodent des membres des voies de signal Wnt et RANK-RANKL-OPG.
Un travail sur 19 000 personnes.
Un important effort de collaboration du consortium GEFOS (GEnetic Factors for OSteoporosis), mené par Fernando Rivadeneira (centre médical Erasmus, Rotterdam, Pays-Bas) et coll. et sponsorisé par la commission européenne, rapporte maintenant les résultats d'une méta-analyse de cinq études génomiques d'association menées chez plus de 19 000 personnes d'origine européenne nordique (provenant de la Rotterdam Study, Erasmus Family Study, Twins UK Study, deCODE Genetics Study, et Framingham Osteoporosis Study). Les participants étaient âgés de 19 à 96 ans, et majoritairement des femmes.
Les chercheurs ont analysé 2,5 millions de marqueurs SNP en relation avec la DMO au niveau des vertèbres lombaires et du col fémoral (mesurée par absorptiométrie biphotonique aux rayons X, ou DXA).
Cette analyse a permis d'identifier 20 loci significativement associés à la DMO :
- 13loci sont identifiés pour la première fois : 1p31.3 (gène GRP177), 2p21 (SPTBN1), 3p22 (CTNNB1), 4q21.1 (MEPE), 5q14 (MEF2C), 7p14 (STARD3NL), 7q21.3 (FLJ42280), 11p11.2 (LRP4, ARHGAP1, F2) 11p14.1 (DCDC5), 11p15 (SOX6), 16q24 (FOXC2 ; FOXL1), 17q21 (HDAC5) et 17q12 (CRHR1) ;
- 7 loci sont confirmés : 1p36 (ZBTB40), 6p25 (ESR1), 8q24 (TNFRSF11B), 11q13.4 (LRP5), 12q13 (SP7), 13q14 (TNFSF11), et 18q21 (TNFRSF11A).
Ces 20 loci n'expliquent que 3 % de la variation de la DMO, ce qui souligne la complexité des facteurs génétiques influençant la DMO (en interaction avec l'environnement).
Ces résultats ont pemis d’identifier de nouveaux facteurs au sein des voies biologiques nouvelles et connues qui influencent la variation de la DMO. Bon nombre de ces loci de DMO sont situés au sein ou près de gènes intervenant dans des voies de signal liées au métabolisme osseux, en particulier les voies Wnt et NF-kappaB.
Dans l’avenir, le traitement de l’ostéoporose.
Ces résultats ne permettent pas encore de développer un test génétique destiné à prédire le risque d'ostéoporose, puisqu'ils n'expliquent qu'une faible fraction de la variation de la DMO ; de plus, les vrais variants gouvernant l'association devront être précisés dans de futures études.
Les efforts du consortium GEFOS se poursuivent afin d'identifier d'autres loci associés non seulement à la DMO mais aussi au risque de fractures.
À court terme, ces résultats pourraient conduire au développement de nouveaux agents pour traiter l'ostéoporose. Un exemple d'une telle application clinique est le denosumab, un anticorps monoclonal ciblant le ligand RANK et simulant l'action de la protéine OPG (ostéoprogérine), développé grâce à une meilleure compréhension de la voie RANK-RANKL-OPG.
Nature Genetics du 4 octobre 2009, Rivadeneira et coll., DOI : 10.1038/ng.446
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