L’ÉQUIPE de Lucette Pelletier et Jean-Charles Guéry (Inserm U563, Toulouse) ont identifié un type de canaux calciques présents seulement sur des lymphocytes impliqués dans l’asthme allergique. En donnant à un modèle de souris des oligodésoxynucléotides antisens inhibant ces canaux, ils empêchent le déclenchement d’un asthme. Cette application thérapeutique obtenue sur un modèle animal doit être confirmée chez des humains. Si elle se vérifie, elle pourrait être envisagée non seulement dans l’asthme mais encore dans d’autres pathologies allergiques.
Les allergies cutanées, alimentaires ou respiratoires sont provoquées par une réponse excessive et inadéquate du système immunitaire. Dans le cas de l’asthme allergique, ce sont les lymphocytes T helpers (Th2, normalement chargés de coordonner la réponse contre les parasites) qui orchestrent les réactions, en produisant des cytokines délétères : IL-4, IL-5 et IL-13. Le calcium, élément essentiel à l’activation de ces cellules, est capté par l’intermédiaire de canaux calciques situés sur la paroi des lymphocytes.
Les chercheurs avaient antérieurement montré que les dihydropyridines modulent de façon sélective les fonctions des Th2, en se liant au canal calcique voltage-dépendant. Ils ont alors confirmé la présence de ces canaux sur les Th2 par PCR. Puis séquencé les isoformes exprimées par les Th2.
Une inhibition sélective.
Ils ont postulé qu’une inhibition sélective de ces canaux calciques permettrait de traiter spécifiquement des maladies allergiques, sans modifier le fonctionnement de l’ensemble du système immunitaire.
Pour explorer le concept, une étude in vitro a été réalisée. Le séquençage des canaux calciques des Th2 a permis de mettre au point un oligodésoxynucléotide s’hybridant spécifiquement à leur ARN messager, autrement dit une séquence courte d’ADN anti-sens. Cet anti-sens a été introduit in vitro dans des Th2. Une réduction de l’activation de ces cellules a été observée. Les Th2 transfectés par les oligodésoxynucléotides présentent une altération de la signalisation et de la production des cytokines. Et les cellules perdent la faculté d’induire une inflammation des voies aériennes.
L’étape suivante a consisté à administrer in vivo l’ADN anti-sens à un modèle de souris devenues asthmatiques par injection d’ovalbumine. Le résultat a été positif, l’administration de l’ADN anti-sens par voie nasale en même temps qu’une dose d’épreuve d’ovalbumine a empêché le déclenchement de l’asthme chez les souris préalablement sensibilisées à l’ovalbumine.
La spécificité est établie : les Th2 des souris allergiques expriment le canal calcique et non leurs Th1.
La prochaine étape consiste à mener la recherche chez l’humain.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 18 février 2010.
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