La nouvelle approche élaborée par l’équipe d’Erez Lieberman Aiden, directeur du Centre d’architecture du génome du Baylor College of Medicine (CAGBCM) et d’autres chercheurs du Broad Institute de Harvard et du MIT et de l’université Rice, est basé sur la connaissance tridimensionnelle du génome. Elle est décrite dans la revue « Science ».
En 2009, Erez Lieberman Aiden et ses collaborateurs ont conçu une technique, appelée Hi-C qui leur a permis de découvrir que la conformation de la chromatine dans le noyau est compacte et ordonnée, sans enchevêtrement, ni nœud. En 2014, ils ont trouvé que cette organisation était due à l’existence de 10 000 boucles d’ADN contiguës. La méthode Hi-C consiste à lier entre eux des acides nucléiques du génome proches dans l’espace tridimensionnel du noyau, sur deux boucles voisines par exemple, et à faire la séquence des fragments situés près des points de jonction. Les chercheurs en déduisent une représentation spatiale du génome. Dans le nouveau procédé utilisé pour assembler la séquence d’Aedes aegypti, ces fragments Hi-C sont comparés à des fragments d’ADN standards obtenus par séquençage haut débit du même génome. Le recoupement de l’information fournie par les fragments Hi-C avec celle provenant des fragments d’ADN standards permet « de mesurer simultanément la proximité tridimensionnelle des différentes séquences à toutes les échelles - d’une dizaine de kilobases à plus de 100 mégabases (millions de paires de bases d’ADN) - dans le génome », explique au « Quotidien » Olga Dudchenko, auteure principale de l’étude et chercheur au CAGBCM.
Rapide et bon marché
La fréquence des rencontres entre ces différents fragments révèle leur proximité sur la chaîne d’ADN et permet de les ordonner et de les orienter linéairement ainsi que de les regrouper par chromosome pour reconstituer le génome complet. Les chercheurs ont d’abord testé leur protocole sur le génome humain pour pouvoir comparer leurs résultats à un génome de référence connu. Ils ont réussi à reconstituer 23 structures représentant les 23 chromosomes humains avec une correspondance de plus de 90 %. En ce qui concerne Aedes aegypti, ils ont réussi à reconstituer la structure de ses 3 chromosomes et de 93 % de la séquence analysée. Ces assemblages contiennent toujours des erreurs et les méthodes d’analyse pourraient être améliorées. L’approche n’est pas totalement nouvelle non plus. D’autres groupes ont utilisé la conformation tridimensionnelle de l’ADN dans la chromatine pour construire des génomes entiers. « Ce qui fait l’originalité de notre travail, souligne Olga Dudchenko, c’est que notre méthode est rapide et bon marché car elle est basée sur l’utilisation de deux ensembles de séquences courtes pour reconstituer un génome entier. » « À présent, constate Erez Lieberman Aiden, dans un mail au « Quotidien », le coût du séquençage est de moins de 10 000 dollars pour un génome humain. (…) Lorsque les médecins reçoivent des données (génétiques), ils ne reçoivent en réalité que des petits morceaux d’ADN du patient comparé à une séquence de référence. Ce dont nous avons vraiment besoin est d’un moyen de générer des séquences de référence en partant de zéro, ce qui nous permettrait de faire la séquence de chaque patient, de chaque tumeur... »
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