LE CLOPIDOGREL est indiqué en association avec l’aspirine pour la prévention des accidents athérothrombotiques après un événement coronaire aigu. On sait qu’il existe une variabilité de la réponse au clopidogrel, qui peut consister en une diminution ou une majoration de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire chez certains patients. Une variabilité de réponse qui existe pour d’autres traitements, tels que les bêta-bloquants par exemple, mais qui a été plus largement documentée avec le clopidogrel.
Les causes de la variabilité de réponse à un traitement sont en général multiples : facteurs cliniques (obésité, insulinorésistance…), interactions avec des traitements associés, facteurs génétiques, sans oublier une mauvaise observance du traitement.
Les trois publications récentes éclairent plus particulièrement celles d’origine génétique, l’une des causes les plus étudiées de variabilité de réponse aux antiagrégants plaquettaires.
Le clopidogrel est une prodrogue qui nécessite une activation métabolique dans le foie pour être transformée en produit actif.
Les publications récentes portent sur l’analyse des polymorphismes génétiques des gènes codant pour le CYP2C19, une enzyme du cytochrome P450 impliquée dans le métabolisme hépatique des antiagrégants plaquettaires bloquant le récepteur de l’ADP (clopidogrel et prasugrel), permettant la transformation de la prodrogue en métabolite actif.
La fréquence des variants génétiques.
Chez des patients coronariens traités par clopidogrel, ces publications montrent l’existence d’un lien entre une mutation sur le gène codant pour le 2C19, la survenue d’accidents athérothrombotiques, et pour certaines la diminution de la réponse plaquettaire associée.
Les auteurs s’intéressent à la fréquence de ces variants génétiques, dans différentes populations de patients en post-infarctus.
En fonction des populations étudiées par T Simon et JP Collet, la fréquence des patients porteurs de cette mutation, varie de 2,6 %, selon que l’on considère les mutations homozygotes (c'est-à-dire portée par les 2 allèles), à 30 % si l’on considère les mutations, plus fréquentes, hétérozygotes (portées sur un seul des 2 allèles).
À la différence de l’étude de Collet et coll. portant sur une population de patients jeunes, de moins de 45 ans, survivants d’un infarctus, l’étude de Simon et coll. porte sur la population du registre FAST-MI réalisé en 2005, représentative de patients français survivants d’un infarctus du myocarde. Simon et coll. montrent la présence de la mutation homozygote chez 58 patients parmi les 2 208 étudiés, soit 2,6 % des patients, pour lesquels le risque de survenue d’un événement thromboembolique serait multiplié par un facteur 2 à 3,6. En revanche, parmi ces 58 patients, 80 % n’ont pas présenté d’événement clinique.
D’après ces résultats, la variabilité de la réponse au clopidogrel ne semble donc présenter un risque que pour une très faible proportion des patients, après un syndrome coronarien aigu avec ou sans angioplastie coronaire, ce qui représente seulement une fraction des patients chez qui le clopidogrel est prescrit.
Compte tenu du bon rapport efficacité/tolérance du clopidogrel reconnu par les sociétés savantes, ces données récentes de recherche génétique n’impliquent pas de modification des pratiques cliniques.
J. P. Collet et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction : a cohort study. The Lancet December 23, 2008 DOI : 10.1 016/S0140-6736 (08) 61 845-0.
T. Simon et al. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2009 ; 360.
J. L. Mega et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. N Engl J Med 2 009 ; 360 ; 360.
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