« L’ALGORITHME que nous avons développé donne une base solide pour réaliser une étude clinique prospective de l’efficacité d’une estimation des besoins en warfarine en se fondant sur des informations génétiques chez un patient donné. » Dans la pratique courante, la dose appropriée de warfarine est difficile à établir, car elle peut varier d’un facteur 10 d’un patient à l’autre.
Des facteurs cliniques, démographiques et des variations de deux gènes, un des cytochromes P P450 (CYP2C9) et un du complexe vitamine K époxyde réductase (VKORC1), contribuent significativement aux variabilités interindividuelles. Dans le New England Journal of Medicine, l’ « International Warfarin Pharmacogenetics Consortium » rapporte les résultats d’une étude rétrospective portant sur la mise en route d’un traitement par la warfarine chez 4 043 patients. Les données cliniques comprennent des facteurs qui ont été antérieurement associés au traitement par la warfarine : caractères démographiques, pathologie justifiant le produit, dose thérapeutique stable, INR atteint avec la dose stable et la valeur cible, traitements associés. Les facteurs génétiques potentiellement contributifs sont représentés par la présence de variants *1, *2 et *3 de CYP2C9, ainsi que l’un des sept SNP connus de VKORC1.
Certaines variables importantes (statut vis-à-vis du tabagisme et prise de vitamine K) n’ont pas été incluses.
Intégrant des informations génétiques.
Pour chacun des patients, les auteurs ont recherché la dose stable à donner en traitement de maintien pour obtenir l’INR visé. Ils ont réalisé une comparaison de deux algorithmes, l’un se fondant sur des données cliniques uniquement, l’autre intégrant des informations génétiques . Les données cliniques et génétiques ont été recueillies chez 4 043 patients. Dans la cohorte de validation de 1 009 sujets, l’équipe a évalué la valeur clinique potentielle de chacun des algorithmes en calculant le pourcentage des patients chez qui la dose prévue de warfarine était dans les limites de 20 % de la dose thérapeutique stable effectivement utilisée.
Les résultats montrent que l’algorithme pharmacogénétique, par rapport à l’algorithme clinique, permet d’identifier une proportion plus importante de patients qui ont besoin de 21 mg de warfarine ou moins par semaine, ainsi que de ceux requièrent 49 mg ou davantage pour atteindre l’INR optimal : 49,4 % versus 33,3 % (p < 0,001) parmi ceux ayant besoin de ≤ 21 mg/semaine ; 24,8 % versus 7,2 %, (p < 0,001) pour une dose ≥ 49 mg/semaine.
Au total, les bénéfices les plus importants grâce à cet algorithme sont observés chez 46,2 % des personnes qui ont besoin non pas des doses standards, mais soit de doses basses, soit au contraire de doses plus élevées pour atteindre une anticoagulation optimale. Pour les personnes situées entre ces deux extrémités ((54 % des participants), les algorithmes ne sont pas plus performants pour obtenir un résultat que les doses fixées.
New England Journal of Medicine, 360 ; 8, 19 février 2009, pp.753-764 et éditorial p. 811-813.
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