En l'absence de DP glucuronosyltransferase 1A1, qui permet la conversion de la bilirubine en bilirubine conjuguée susceptible d'être excrété dans la bile, les patients atteints par la maladie de Crigler-Najjar sont victimes d'une accumulation de bilirubine.
En plus du teint jaune caractéristique de cette pathologie, les malades peuvent être amenés à connaître d'importants dommages neurologiques aux conséquences potentiellement fatales. Le patient risque de subir des dommages cérébraux au-delà d'un taux de 20 mg/dL de bilirubine.
« Il y a 20 à 25 patients identifiés en France », explique au « Quotidien » Dr Federico Mingozzi, dont l'équipe « Immunologie et thérapie génique des maladies du foie » du Généthon vient d'obtenir les premiers résultats positif d'une thérapie génique ciblée contre cette maladie. Le diagnostic se fait généralement à la naissance suite à l'observation d'un de niveau de bilirubine très élevé et d'une jaunisse persistante.
La lumière pour seule planche de salut
Le seul traitement actuellement employé est l'utilisation de lumière bleue, pendant 10 à 12 heures par jour, pour dégrader la bilirubine. Cette approche montre rapidement ses limites puisque l'épaississement de la peau avec l'age réduit son efficacité et ne peut pas empêcher les pics d'hyperbilirubinémie liés aux traumatismes. À long terme, la transplantation hépatique devient la seule solution pour rétablir la production de DP glucuronosyltransferase 1A1. « Les patients peuvent atteindre l'âge adulte, poursuit le Dr Mingozzi. Certains ont même des enfants, mais leur qualité de vie reste très mauvaise. »
Les chercheurs du Généthon, en association avec Giulia Bortolussi du centre internationnal d'ingénierie génétique et de biotechnologie de Trieste, en Italie, et Remco van Dijk de l'institut Tytgat de recherche sur le foie et l'intestin (Amsterdam) ont donc tenté d'introduire un gène codant pour l'enzyme manquante via un adeno virus. « C'est un virus dont on connaît bien les profils d'efficacité et de sécurité, explique le Dr Mingozzi, nous avons amélioré notre montage à l'aide d'une séquence initiatrice conçue pour augmenter l'expression du gène ». Les auteurs ont noté que, un an après l'injection, les niveaux de bilirubine restaient élevés.
Transmission de l'épisome
« Le matériel génétique apporté par les vecteurs AAV a la particularité de rarement s'intégrer au génome des cellules, et de rester sous la forme d'un épisome, une sorte de petit chromosome indépendant, précise le Dr Mingozzi, on ne sait pas très bien si les épisomes se transmettent au cours de la mitose, mais des données obtenues avec d'autres gènes montrent que l'expression persiste dans le foie des animaux de grande taille, même au bout de 10 ans, et malgré le turnover important des cellules du foie. »
Les chercheurs viennent de terminer des études toxicologiques en injectant à des rats des doses 5 fois supérieures à celles utilisées dans l'étude parue dans « Molecular Thérapy Methods and Clinical Development », et le vecteur destiné à l'essai de phase I est déjà en cours de production dans les salles blanches du Généthon qui disposent d'un statut d'établissement pharmaceutique pour les médicaments innovants.
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