DE NOTRE CORRESPONDANTE
« CE TRAVAIL MONTRE comment, à l'origine, le gène de fusion est véritablement créé, et identifie peut-être l'origine du cancer de la prostate. Ceci pourrait être l'événement déclencheur pour la genèse du cancer de la prostate », explique au « Quotidien » le Dr Arul Chinnaiyan (Université Medicale du Michigan a Ann Arbor).
« Notre prochain objectif est de voir si les principes généraux découverts ici, restent valables dans le cas d'autres fusions de gènes dans des tumeurs solides fréquentes. Nous aimerions aussi développer des tests afin de dépister des molécules capables de prévenir la formation des fusions de gènes dans le cancer. »
L’exemple de la leucémie myéloïde chronique.
Les fusions de gènes, issus de réarrangements chromosomiques, jouent un rôle causal dans certains cancers, comme les cancers hématologiques et mésenchymateux, et peuvent procurer des cibles thérapeutiques spécifiques. L'exemple le plus illustre est la fusion génique BCR-ABL impliquée dans la leucémie myéloïde chronique, qui a conduit au développement de l'imatinib (Glivec), un inhibiteur du produit de fusion qui possède une efficacité dans la LMC.
En 2005, le Dr Arul Chinnaiyan et son équipe montraient que des fusions de gènes pouvaient également être détectées dans le cancer de la prostate, avec des fusions entre les gènes TMPRSS2 et ERG observées dans environ 50 % des cancers de la prostate.
Les gènes TMPRSS2 et ERG sont situés à une distance de 3Mb sur le chromosome 21.
Ces fusions géniques TMPRSS2/ERG contiennent la terminaison 5' non codante de TMPRSS2, un gène spécifique de la prostate régulé par l'androgène, et des séquences codantes d'ERG, qui encode un facteur de transcription ETS. Leurs travaux ont aussi apporté la preuve que cette fusion génique déclenche le cancer de la prostate. Il restait toutefois à savoir comment ces gènes de fusions oncogéniques pouvaient se former.
Ce n’est pas le fruit du hasard.
« On pensait que ces fusions de gène survenaient par un effet de hasard, mais il n'en est rien », explique dans un communiqué Ram-Shankar Mani, premier signataire de ce travail. « En fait, les chromosomes peuvent être amenés à se rapprocher dans un espace tridimensionnel. Puis, lorsqu'une agression vis-à-vis de l'ADN survient, la fusion arrive. »
Dans leur étude, Mani et coll. ont étudié des cellules du cancer de la prostate (cellules LNCaP) qui ne contiennent pas la fusion génique mais sont sensibles aux androgènes, hormones masculines jouant un rôle dans certains cancers prostatiques.
Les chercheurs ont exposé ces cellules à la stimulation androgénique pendant une heure, en les mettant en contact avec la dihydrotestostérone (DHT). Ils ont alors observé (par méthode FISH) que cette stimulation rapproche les deux loci TMPRSS2 et ERG. Un effet dépendant du récepteur androgénique.
Afin de déterminer si ce nouveau voisinage facilite la formation de fusions géniques, les chercheurs ont d'abord traité les cellules du cancer prostatique (cellules LNCaP) par la DHT pendant douze heures, puis ils les ont irradiées (1 ou 3 Gy) afin de provoquer des cassures du double brin de l'ADN.
Résultat : des protéines de fusion TMPRSS2/ERG ont ou être détectées dans 25 % des clones traités par la forte dose irradiante (3Gy) mais dans seulement 2 % des clones traités par la faible dose.
Les chercheurs pensent donc que le signal androgène rapproche les segments 5' et 3' de la fusion génique, ce qui augmente la probabilité de fusion génique lors d'une exposition à des agents provoquant des cassures double brin d'ADN.
Sciencexpress 29 octobre 2009, Mani et coll.
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