DE NOTRE CORRESPONDANT
UN DES ASPECTS majeurs de la réponse immunitaire anti-infectieuse repose sur la sécrétion de cytokines. L’interleukine-2 pro-inflammatoire, en particulier, conditionne l’importance et la durée de la production des lymphocytes T. Le contrôle de la voie de signalisation des cytokines s’effectue, au moins partiellement, au travers d’un feedback négatif exercé par les protéines de la famille SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling), dont font partie les protéines CISH (Cytokine-Inducible SRC Homology 2 -SH2- domain protein). Ces protéines, au travers de leur domaine SH2, se lient au résidu phosphorylé de tyrosine des récepteurs de l’interleukine-2, masquant ainsi les sites de transduction du signal de cette cytokine et s’opposant donc à son action.
Les chercheurs ont examiné les données provenant de 8 402 sujets recrutés dans sept études cas-contrôle (au Kenya, au Malawi, à Hong Kong, en Gambie et au Vietnam) et ont effectué des études classiques de génotypage. Ils ont ainsi identifié, au niveau du locus du gène de la CISH, cinq polymorphismes nucléotidiques (SNP), en position -639, -292, -163, +1320 et +3415, présentant une association significative avec la sensibilité à la tuberculose, au paludisme et à la bactériémie (p = 3,8x10-11). Les auteurs ont estimé que le risque global de l’une quelconque de ces infections était accru de 18 % par le portage d’une seule de ces cinq mutations. Ce risque passe à 81 % lorsque quatre ou plus des variants sont présents dans le génome des individus.
La présence de ces mutations chez des individus aux origines ethniques très diverses suggère que ces résultats ne sont pas un effet de stratification de la population, et les auteurs ont pu le vérifier par l’examen de 28 marqueurs indépendants dans la région génomique voisinant CISH.
La mutation en position -292 apparaît avoir un rôle majeur dans l’association à la susceptibilité aux infections mise en évidence par cette analyse. L’association de cette mutation demeurait en effet significative à elle seule (p = 4,58x10-7) après correction lors d’une évaluation incluant 20 autres gènes liés à l’immunité (187 SNP analysés au total). Par ailleurs, la probabilité de faux positifs est très basse puisqu’elle a été estimée à 10-4. Le modèle de l’association ainsi mise en évidence avec le variant -292 a été retrouvé de manière régulière dans six des sept études cas-témoins.
Atténuation de la sécrétion d’IL2.
Dans une étude ex vivo, les auteurs ont enfin comparé des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) porteuses du variant -292 à des PBMC de type sauvage et ont observé une atténuation de la stimulation de la sécrétion d’interleukine-2 correspondant à une réduction de 25 à 40 % de l’expression de la CISH. À l’exception d’un seul variant (celui en position +1320) objectivant une association plus forte avec le risque de tuberculose, la mutation du gène CISH en position -292 apparaît comme un déterminant important de risque de multiples infections et pourrait s’avérer être un authentique variant fonctionnel.
Il est un peu inhabituel de concevoir qu’une mutation portant sur un seul gène puisse affecter la susceptibilité à plusieurs infections. On admet pourtant de plus en plus qu’une grande variété d’infections peut être reconnue par l’organisme au travers d’une voie commune de la réponse inflammatoire de l’hôte.
L’identification de mutations du gène de la protéine CISH augmentant de près de 20 % la susceptibilité à une variété d’infections ouvre la voie à une approche thérapeutique originale qui s’appuierait sur la manipulation pharmacologique des protéines de la voie des SOCS. On peut aussi imaginer que ces variants génétiques puissent avoir un impact sur les réponses des immunothérapies telles que celle utilisant l’interleukine-2 dans le traitement de certains cancers.
C. Khor, A. Hill et coll. CISH and susceptibility to infectious disease. New England Journal of Medicine 2010 pubié en ligne.
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