DE NOTRE CORRESPONDANTE
L’HYPERTENSION artérielle essentielle (90 à 95 % des cas), qui affecte 20 % de la population adulte et qui constitue un facteur de risque cardiovasculaire majeur, est une maladie multifactorielle complexe dont la base génétique hétérogène est largement inconnue.
Son hétérogénéité génétique et environnementale est à l’origine d’une grande variabilité individuelle dans la réponse à chaque classe d’antihypertenseur. Ainsi, bien que l’on dispose de 7 familles pharmacologiques (près de 300 médicaments antihypertenseurs), le contrôle de l’hypertension artérielle reste insuffisant dans la population d’hypertendus. Les progrès pourraient dépendre d’une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires génétiques opérant dans chaque sous-groupe de patients, et du développement de médicaments corrigeant spécifiquement ces altérations. Le travail d’une équipe italienne, dirigée par le Dr Giuseppe Bianchi (hôpital San Raffaele, Milan), représente une avancée dans cette voie.
Alpha-adducine et ouabaïne.
Deux mécanismes, parmi d’autres, ont été impliqués par l’équipe et d’autres groupes dans le développement de l’hypertension artérielle et de l’atteinte cardiovasculaire associée : il s’agit des variants mutants de l’alpha-adducine, une protéine cytosquelettique, et des taux circulants accrus d’ouabaïne endogène, une hormone qui déclenche des voies de signal intracellulaire. Ces deux mécanismes élèvent l’activité de la pompe Na+/K+ dans le rein et augmentent ainsi la réabsorption tubulaire du sodium et la TA.
Un nouvel agent antihypertenseur, la rostafuroxine, inhibe sélectivement ces deux mécanismes chez les rongeurs.
Dans une étude préclinique, Ferrandi et coll. ont examiné les effets moléculaires et fonctionnels de l’alpha-adducine mutante, de l’ouabaïne et du rostafuroxine chez le rat hypertendu, dans des cellules humaines et dans des systèmes acellulaires. Les variants mutants de l’adducine et le complexe ouabaïne - Na,K-ATPase peuvent tous deux interagir avec le domaine Src-SH2, augmentant l’activité de la kinase Src et la phosphorylation et l’activité de la Na,K-ATPase dépendante de la Src.
La rostafuroxine bloque ces interactions, abaissant ainsi l’activation de la Src et la phosphorylation de la Na,K-ATPase (pompe à sodium), entraînant de ce fait une normalisation de la TA chez les rats hypertendus.
Essai pharmacogénomique de phase II.
Dans un essai clinique pharmacogénomique de phase II, conduit dans 39 centres européens, Lanzani et coll. montrent que des variants de 5 gènes, qui encodent des protéines impliquées dans les deux mécanismes moléculaires hypertensifs (sous-tendant les interactions de l’adducine ou de l’ouabaïne avec la pompe à sodium), prédisent la réponse au rostafuroxine (chute de la TA systolique en moyenne de 14 mmHg par rapport au placebo). En revanche - et comme prévu - ces variants ne prédisent pas la réponse à d’autres classes d’antihypertenseurs (losartan et hydrochlorothiazide).
Ces variants génétiques affectent la synthèse de l’ouabaïne (LSS et HSD3B1) et son transport (MDR1/ABCB1) et l’activité de l’adducine ( (ADD1, ADD3).
L’effet antihypertenseur du rostafuroxine se révèle être deux fois plus important que l’effet des antihypertenseurs récemment évalués dans des essais de phase II.
Un quart des patients hypertendus ont ces variants et devraient répondre au traitement par rostafuroxine.
Enfin, puisque les mécanismes qui sont inhibés par le rostafuroxine sous-tendent également les atteintes d’organe associées à l’hypertension, ce nouveau médicament antihypertenseur pourrait aussi réduire le risque cardiovasculaire chez les patients, au-delà de ce qui est escompté par la seule réduction de la TA systolique.
Science Translational Medicine, 24 novembre 2010, Ferrandi et coll., Lanzani et coll.
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