Un renfort antibiotique en vue contre Clostridium difficile

L’INCIDENCE et la sévérité des infections à C. difficile sont en augmentation. Ces accroissements sont liés à l’émergence d’une souche de C. difficile hypervirulent connu sous plusieurs noms : North American Pulsed Field de type 1 (NAP1) ou Restriction-Endonuclease Analysis (REA) de type B1 ou encore Polymerase Chain Reaction ribotype 027 ; collectivement, cette souche est appelée NAP/BI/027.

De plus, les taux de décès associés aux infections à C. difficile sont en augmentation et les infections touchent maintenant des populations qui étaient auparavant considérées comme à faible risque : sujets jeunes en bonne santé vivant en dehors du milieu hospitalier, et femmes dans la période peri-partum.

Si l’on compare la situation actuelle avec les observations faites au milieu des années 1990, on est préoccupé par la réduction du taux de réponse clinique et l’augmentation du taux de récurrence dans les études récentes.

Haute concentration fécale.

La fidaxomicine (antérieurement connue sous le nom OPT-80) s’est montrée in vitro plus active (environ d’un facteur 8) que la vancomycine contre des isolats cliniques de C. difficile, dont la souche NAP1/BI/027. En dehors de cette activité, la fidaxomicine a d’autres atouts : absorption systémique minimale, haute concentration fécale, activité limitée in vitro et in vivo contre les bactéries qui composent la flore digestive normale. Toutes ces propriétés font de la fidaxomicine un candidat prometteur qui pourrait constituer contre C. difficile un traitement hautement efficace mais plus sélectif. Un essai de phase II randomisé en ouvert a montré que la fidaxomicine est associée à une bonne réponse clinique et à un faible taux de récurrence (Louie T. et coll., 2009).

C’est dans ce contexte que Thomas Louie et coll., pour l’OPT-80-003 Clinical Study Group, ont conduit un essai de phase III de non-infériorité comparant la fidaxomicine et la vancomycine chez 629 patients présentant une infection à C. difficile. Les résultats de ce travail sont présentés dans le « New England Journal of Medicine ».

Cette étude a été conduite aux États-Unis (52 sites) et au Canada (15 sites). Les patients éligibles, âgés de 16 ans ou plus, avaient un diagnostic d’infection à C. difficile défini par une diarrhée (modifications des exonérations avec plus de 3 selles non moulées dans les 24 heures précédant le traitement) et la présence d’une toxine A, B ou les deux dans un échantillon de selles obtenu 48 heures avant la randomisation. Les patients pouvaient avoir reçu du métronidazole ou de la vancomycine dans les 24 heures précédant la randomisation, à l’exclusion d’autres traitements potentiellement concurrents (bacitracine, acide fusidique, rifaximine). De façon randomisée, les patients ont reçu par voie orale pendant dix jours soit de la fidaxomicine (200 mg 2 fois par jour) soit de la vancomycine (125 mg quatre fois par jour).

Le critère primaire de l’étude était la guérison clinique (résolution des symptômes, absence de nécessité d’un autre traitement à J2 après la fin du traitement). Les critères secondaires étaient la récurrence d’une infection à C. difficile (diarrhée et positivité de la recherche de toxine sur les selles dans les quatre semaines après traitement) et la guérison globale (guérison sans récurrence). Une analyse perprotocole a pu être réalisée pour 548 patients.

Moins de récurrences, notamment avec la souche NAP1.

Premier résultat, le taux de guérison clinique n’était pas inférieur avec la fidaxomicine qu’avec la vancomycine, que ce soit en intention de traiter modifiée (respectivement 88,2 % versus 85,8 %) ou en analyse perprotocole (92,1 % versus 89,8 %).

Deuxième résultat, on a observé moins de récurrences avec la fidaxomicine qu’avec la vancomycine, que ce soit dans l’analyse en intention de traiter modifiée (respectivement 15,4 % versus 25,3 %) et dans l’analyse perprotocole (13,3 % versus 24 %). Le plus faible taux de récurrence a été observé chez les patients présentant une souche NAP1. Les effets secondaires ont été les mêmes dans les deux groupes.

« Les taux de guérison clinique après traitement avec la fidaxomicine étaient non inférieurs à ceux obtenus avec le traitement par vancomycine. La fidaxomicine était associée à un taux significativement plus faible de récurrences de l’infection à C. difficile associée au type NAP1 », concluent les auteurs.

Thomas Louie et coll., New England Journal of Medicine du 3 février 2011, pp. 422-431.