DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA DÉGÉNÉRESCENCE maculaire liée à l'âge (ou DMLA), qui se traduit par une baisse progressive de la vision centrale, affecte 30 a 50 millions de personnes dans le monde et représente la principale cause de cécité après 50 ans dans les pays industrialisés. Environ 90 % de la baisse visuelle sévère (cécité légale) dans la DMLA est attribuée à l'invasion de la rétine par la néovascularisation choroïdienne qui survient dans la forme de DMLA «humide » ou « exsudative ».
Néovascularisation choroïdienne.
Une équipe dirigée par le Dr Jayakrishna Ambati (University of Kentucky, Lexington, États-Unis) a identifié pour la première fois un marqueur moléculaire spécifique de la néovascularisation choroïdienne humaine.
Alors qu'ils examinaient le rôle des chimiokines dans l'angiogenèse, les chercheurs ont découvert la présence du récepteur chimiokine CCR3 sur les cellules endothéliales choroïdiennes (CEC) uniquement dans le contexte de la néovascularisation due à la DMLA (forme humide).
CCR3 est mieux connu pour être exprimé sur les éosinophiles et les mastocytes et pour jouer un rôle dans leur migration. Il joue un rôle dans les maladies allergiques, comme l'asthme, mais son rôle dans l'angiogenèse n'avait été rapporté qu'une fois.
De façon plus précise, les chercheurs ont fait cette découverte en étudiant par méthode d'immunolocalisation des échantillons biopsiques de tissu choroïdien. Tandis que CCR3 est exprimé sur les CEC néovasculaires des patients atteints de DMLA humide (18/18), il n'est pas exprimé sur les CEC des patients atteints de DMLA précoce ou atrophique (non néovasculaire ; 0/10), ni sur les CEC des patients du même âge exempts de DMLA (0/10) ou des patients ayant d'autres pathologies (mélanome choroïdien ou membranes fibreuses épirétiniennes).
Les ligands du CCR3 (éotaxines 1, 2, et 3) sont également exprimés dans la néovascularisation, suggérant le rôle de l'axe éotaxine-CCR3 dans la maladie. En revanche, les éosinophiles et les mastocytes sont absents.
In vitro (sur des CEC humaines) et in vivo (modèle expérimental de néovascularisation induite par lésion laser chez la souris), les chercheurs montrent que l'activation de CCR3 par ses ligands favorise la prolifération des CEC et l'angiogenèse.
Dans le modèle souris de DMLA néovasculaire (néovascularisation induite par lésion laser ), l'antagonisme génétique ou pharmacologique du CCR3 ou des éotaxines diminue ou supprime la néovascularisation.
Détection précoce et inhibition.
Cet effet est du à l'inhibition directe de la prolifération endothéliale et n'est pas medié par les éosinophiles ou les mastocytes et ne dépend pas non plus du recrutement des macrophages et des neutrophiles.
De plus, les chercheurs montrent dans le même modèle souris l'efficacité supérieure de la thérapie anti-CCR3 (anticorps anti-CCR3 ou antagoniste du récepteur CCR3) sur la thérapie anti-VEGF-A en terme de réduction de la néovascularisation choroïdienne, avec absence de toxicité rétinienne chez la souris.
Enfin, l'angiographie ciblant le CCR3 (QDot-CCR3 Fab) permet de détecter, dans le modèle souris de neovascularisation choroïdienne spontanée, la néovascularisation choroïdienne avant l'invasion rétinienne, alors qu'elle est encore invisible à l'angiographie standard par fluorescéine.
Par conséquent, concluent les chercheurs, « cibler le CCR3 pourrait réduire la perte visuelle liée à la DMLA grâce à la détection précoce et à l'inhibition thérapeutique de l’angiogenèse ».
Cette découverte a d'autres implications. Elle devrait susciter une recherche des polymorphismes génétiques dans l'axe éotaxines-CCR3 chez les patients atteints de DMLA. Il pourrait être aussi intéressant d'explorer la fonction CCR3 dans d'autres modèles d'angiogenèse.
Takeda et coll., Nature 15 juin 2009, DOI : 10.1038/nature08151
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