Maladie génétique rare, mettant en jeu le pronostic vital des enfants, l’amyotrophie spinale infantile (SMA) est due à une délétion homozygote sur le gène SMN1, qui entraîne l’absence de production de la protéine de survie des motoneurones (SMN), induisant une atrophie musculaire. Le gène SMN2 est susceptible de compenser partiellement SMN1 muté, mais il est beaucoup moins efficace pour produire la protéine SMN. Il existe une relation inverse entre le nombre de copies de SMN2 et la sévérité de la maladie.
Ainsi, les enfants possédant deux copies du gène SMN2 sont plus enclins à développer la forme infantile la plus sévère (SMA de type I) qui commence précocement, avant 3 mois (perte de tenue de la tête, troubles de la déglutition, atteinte bulbaire et respiratoire). Sans traitement, l’enfant décède avant l’âge d’un an. Les enfants possédant trois ou quatre copies du gène SMN2 développent des formes plus tardives, moins sévères (SMA de type II et III).
Une prescription très encadrée
« Après des années de recherche, trois médicaments, réservés jusqu’à récemment à une prescription en ATU, sont aujourd’hui autorisés dans l’amyotrophie spinale : une thérapie génique (onasemnogene abeparvovec, Zolgensma, Novartis) et deux médicaments qui agissent sur le gène SMN2 dans le but d’augmenter la production de protéine SMN (nusinersen, Spinraza, Biogen et risdiplam, Evrysdi, Roche), explique la Pr Isabelle Desguerre (Hôpital Necker, Paris). Leur prescription est, bien sûr, très encadrée. La décision de prescription ainsi que la poursuite du traitement sont discutées, au cas par cas, lors de réunions de concertation pluridisciplinaires au sein des centres de référence et de compétence des maladies neuromusculaires [une trentaine de centres en France]. »
Il est d’ailleurs nécessaire d’avoir un suivi en vie réelle des patients recevant ces thérapies innovantes. Un Registre SMA France a été mis en place afin de collecter les données de tous les patients et de mieux connaître le bénéfice de ces traitements à plus long terme. « En France, 38 enfants ont déjà été traités par thérapie génique, un peu plus de 250 par nusinersen et environ 120 par risdiplam », précise la neuropédiatre.
Le nusinersena été le premier médicament à disposer d’une indication dans le traitement de l’amyotrophie spinale. Il s’agit d’un oligonucléotide antisens, qui augmente la production de protéine SMN fonctionnelle en agissant sur l’épissage du gène SMN2. Il est indiqué chez les patients atteints de SMA de types I, II et III, en instance de perdre la marche ou en perte de fonction. Il n’y a pas de limitation d’âge, ni de poids. Il est administré par voie intrathécale ; le traitement doit débuter le plus tôt possible après le diagnostic, avec quatre doses de charge les deux premiers mois. Une dose d’entretien doit ensuite être administrée tous les 4 mois.
Le risdiplam a le même mode d’action, mais son administration se fait par voie orale, une fois par jour. Il s’agit d’une poudre à remettre en suspension que l’on doit conserver au réfrigérateur. Il est autorisé dans les SMA de type I, II et III.
Thérapie génique : environ 50 % des enfants éligibles
« Zolgensma est le premier médicament de thérapie génique autorisé dans la SMA de type 1 et de type 2 avec une limitation au niveau du poids et de l’âge (moins de 24 mois), précise la Pr Desguerre. Il s’administre en une seule fois lors d’une perfusion IV dans un site autorisé (une dizaine en France). La décision de prescription se fait lors de RCP et lorsque l’enfant présente une atteinte respiratoire sévère (besoin d’une ventilation invasive) ou bulbaire (troubles de la déglutition nécessitant une gastrostomie). Sachant que la thérapie génique ne va pas supprimer ces deux dépendances et prenant en compte la qualité de vie, la décision est généralement de ne pas le traiter. Environ 50 à 60 % des enfants sont éligibles à la thérapie génique. »
Il est maintenant bien établi que la prise en charge doit être faite le plus tôt possible, notamment dans les types I et II, afin d’anticiper les complications. « Pour un diagnostic précoce, il faudrait que les pédiatres soient mieux informés sur la maladie. L’enfant devrait être traité dans les 15 jours, ce qui nécessite une rapidité de réaction de la filière des maladies rares Filnemus, pour mettre en place la confirmation génétique et la demande de traitement », souligne la Pr Desguerre. Des données montrent aussi que, pour un maximum d’efficacité, il faudrait traiter avant que les symptômes n’apparaissent. Ainsi, la question du dépistage néonatal de l’amyotrophie spinale est posée, et des programmes pilotes vont se mettre en place prochainement.
Entretien avec la Pr Isabelle Desguerre, Hôpital Necker, Paris
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