L’EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE des macrolides a été mis en évidence il y a plus d’une dizaine d’années, rappelle le Pr Annick Clément, mais c’est la publication de Kudoh et al., en 1998, qui a apporté la preuve du bénéfice de petites doses d’érythromycine administrées au long cours chez des patients atteints de panbronchiolite diffuse, bénéfice qui s’est traduit par un amendement de la symptomatologie clinique et par une amélioration significative de la survie (1). L’intérêt des macrolides à faibles doses en traitement prolongé a ensuite été mis en évidence dans d’autres pathologies pulmonaires inflammatoires chroniques, notamment la mucoviscidose, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l’asthme.
Les mécanismes responsables de l’effet anti-inflammatoire et immunomodulateur des macrolides sont nombreux et divers selon les molécules et en fonction des situations cliniques, souligne le Pr Clément. Mais, de façon générale, ils entraînent une modulation de la libération des cytokines et des chémokines pro-inflammatoires, une diminution de la sécrétion de mucus, une inhibition du biofilm bactérien… Au niveau moléculaire, ces actions passent par les voies de signalisation de la cascade MAKP (mitogen-activated protein kinase), et plus particulièrement de la voie ERK (extra-cellular signal-regulated kinase) et du facteur nucléaire kB.
Des observations cliniques récentes suggèrent l’intérêt des macrolides dans d’autres pathologies pulmonaires. Une publication dans « Chest » en 2008 a notamment montré l’efficacité d’un traitement par clarithromycine chez un patient présentant une pneumonie interstitielle desquamative réfractaire à la corticothérapie. L’équipe du Pr Clément a également observé le bénéfice d’un traitement par macrolides chez des jeunes enfants souffrant de pneumopathie interstitielle associée à une dysfonction du surfactant.
Outre leurs effets immunomodulateurs, les macrolides pourraient contribuer à la régénération pulmonaire par leur action sur différents facteurs du remodelage tissulaire, dont l’autophagie. L’autophagie est un processus physiologique essentiel qui, avec l’apoptose, permet la régénération des tissus. Celle-ci serait défaillante dans certaines affections pulmonaires, caractérisées par une réponse anormale de l’épithélium alvéolaire à une agression entraînant une réparation anarchique avec prolifération et activation des fibroblastes et, in fine, des dépôts dans l’interstitium pulmonaire. La reconstitution inefficace de l’épithélium serait un facteur clé de la régénération tissulaire inappropriée observée dans la fibrose pulmonaire, remarque le Pr Clément. C’est leur action sur le processus d’autophagie qui pourrait expliquer le bénéfice des macrolides au long cours dans de telles affections. De nouvelles données suggèrent en outre leur rôle dans l’homéostasie du surfactant alvéolaire.
›Dr MARINE JORAS
D’après un entretien avec le Pr Annick Clément, hôpital d’enfants Armand-Trousseau et INSERM U938, Paris.
(1) Kudoh S et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 1829-32
(2) Knyazhitskiy A et al. Chest 2008 ; 134 : 185-7
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