LES THIAZIDIQUES constituent le traitement le plus ancien de l’hypertension artérielle. En inhibant au niveau rénal un transporteur spécifique du sodium, ils favorisent l’élimination urinaire de cet ion. Ce qui a pour conséquence une diminution du volume sanguin et du débit cardiaque et une chute de la pression artérielle.
La cible des diurétiques thiazidiques, on le sait, est une protéine spécialisée, le transporteur du sodium NCC, présent au niveau des cellules épithéliales rénales du tube contourné distal. Or bien que la cible des thiazidiques s’exprime exclusivement dans le rein, certains effets engendrés par cette classe se produisent hors du rein : altération de la tolérance au glucose, augmentation de la masse minérale osseuse, etc. La seule explication possible était l’existence d’une éventuelle autre cible pour ces thiazidiques. Hypothèse déjà émise il y a quelques années. Des études ont montré que les thiazidiques peuvent bloquer la moitié de la réabsorption du sodium dans la partie terminale du néphron où le seul transporteur de sodium identifié - le canal ENaC - est pourtant insensible à cette classe. Ces constatations ont conduit l’équipe de Dominique Eladari à rechercher une nouvelle cible qui, à la fois, soit sensible aux diurétiques thiazidiques et soit présente dans la partie terminale du néphron. Dans ce cadre, les chercheurs ont d’abord totalement inactivé le canal à sodium épithélial ENaC. Surprise : cette inactivation n’a pas bloqué le transport de sodium. Ce qui laissait supposer l’existence d’un second transporteur du sodium dans la partie terminale du néphron, et qui serait sensible aux thiazidiques.
Deux protéines en parallèle.
Dans un deuxième temps, les chercheurs se sont de nouveau intéressés à la cible classique des thiazidiques, à savoir le transporteur de sodium NCC : ils ont testé l’activité des thiazidiques chez des souris dont le récepteur NCC avait été inactivé. Nouvelle surprise : le traitement thiazidique restait tout de même efficace chez ces souris. Ce qui confirmait que les thiazidiques ont bel et bien une autre cible. Troisième phase de la recherche : des études physiologiques sur des tubules rénaux microdisséqués et perfusés in vitro. Résultat : les chercheurs ont pu déterminer que le nouveau système cible repose sur le fonctionnement en parallèle de deux protéines, différentes de NCC. Le rôle de ces deux protéines dans la réabsorption de sodium était insoupçonné jusqu’alors. De plus, les chercheurs ont montré que ces deux protéines aussi largement disséminées dans l’organisme.
Ce travail, indique un communiqué, a permis d’identifier une nouvelle cible de thiazidiques qui pourrait avoir des effets non-rénaux. Ce qui laisse suggérer qu’un certain nombre d’effets indésirables observés avec les thiazidiques ne sont pas dus à leur effet diurétique mais résultait d’un effet extra-rénal. « Il devient plus facile d’expliquer l’efficacité thérapeutique des thiazidiques si ces molécules ont une action plus étendue que celle initialement identifiée », souligne Dominique Eladari.
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