Les MICI à l’ère des traitements ciblés

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Publié le 14/11/2024

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Témoin du dynamisme de la recherche dans les MICI, le congrès de l’UEGW a fait la part belle aux traitements ciblés. Avec notamment, plusieurs études de phase 1 et 2 sur les classes émergentes mais aussi différents travaux permettant d’affiner la place des molécules existantes.

Crédit photo : VOISIN/PHANIE

Alors que près d’une dizaine de traitements ciblés sont déjà disponibles pour les traitements des MICI, plusieurs classes émergentes portant sur de nouvelles cibles sont dans les startings-blocks

Les anti-TL1A efficaces en phases 2

Un nouveau mécanisme d’action en cours d’exploration concerne le blocage de TL1A (TNF-like 1A). Protéine de la famille du facteur de nécrose tumorale-TNF, TL1A est le ligand du récepteur de mort cellulaire 3/DR3. Cette cytokine clé influence la production en cascade de nombreuses cytokines inflammatoires, dont le TNF-alpha.

L’étude Apollo, en ouvert (2023), avait examiné l’efficacité d’un traitement par anti-TL1A chez des patients atteints de MICI en échec de biothérapies, avec une certaine efficacité. Récemment, deux études ont été publiées, dont la dernière fin septembre (Artemis-UC). Cette étude de phase 2 a comparé l’anti-TL1A tulisokibart à un placebo dans la rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère. Selon les résultats à court terme, l’anti-TL1A surpasse le placebo en termes d’efficacité. Les résultats d’une autre étude de phase 2b (Tuscany-2) en double aveugle, contrôlée vs placebo ont été présentés à Vienne, confirmant la supériorité du blocage de TL1A par l’anticorps anti-TL1A RO7790121 par rapport au placebo dans la RCH modérée à sévère.

Les modulateurs de la sphingosine 1 phosphate en lice dans le Crohn

Autre innovation dans le cadre des MICI, les modulateurs de la sphingosine 1 phosphate (S1P) ont un mécanisme proche de celui des anti-intégrines puisqu’ils bloquent la migration des lymphocytes activés du sang vers la paroi intestinale inflammatoire, mais d’une manière différente, en piégeant les lymphocytes activés dans les ganglions lymphatiques. Les résultats de la phase 3 concernant l’etrasimod (2023) ont conduit à une AMM européenne dans la RCH modérée à sévère (non disponibles en France).

Dans la maladie de Crohn (MC), d’après les données récentes de phase 2, la réponse obtenue lors de l’induction se maintient avec deux doses d’etrasimod. Même en l’absence de bras contrôle, les résultats sont jugés très supérieurs à ceux du placebo. En général, contextualise Xavier Roblin (CHU de Saint-Étienne), « les placebos obtiennent une efficacité de 10 à 15 % sur le long terme, tandis que les modulateurs de S1P atteignent, chez les répondeurs, 30 à 35 % de rémission endoscopique. Il faudra toutefois confirmer ces données dans des études contrôlées ».

D’ores et déjà, ont été présentées à Vienne, les données d’extension d’une étude de phase 2 randomisée en double aveugle, sur l’efficacité, la sécurité et la tolérance de l’etrasimod dans la MC modérée à sévère. Les résultats étaient positifs, tout comme ceux de la phase d’extension des essais de phase 2 avec l’obefazimod ou l’ozanimod, eux aussi détaillés à Vienne. Les inclusions de l’étude de phase 3 avec l’etrasimod (Elevate) sont clôturées, pour des résultats attendus en 2025. Un bémol cependant sur leur profil de sécurité : des effets secondaires tels que des bradycardies et des blocs auriculoventriculaires ont été rapportés ainsi qu’un surrisque infectieux potentiel.

Quid des patients déjà bioexposés ?

Dans quelle mesure l’efficacité des traitements ciblés dans les MICI varie-t-elle selon l’historique de traitement du patient ? Alors qu’en France, hormis les anti-TNF, ces molécules sont généralement cantonnées au traitement de seconde, voire de troisième ligne, deux abstracts se sont penchés sur cette question pour le guselkumab.

Cet anticorps monoclonal est un inhibiteur double action de la sous-unité de l’inter-leukine-23 p19 (IL-23p19) qui bloque l’IL-23 et se lie au récepteur CD64 des cellules qui la produisent.

Dans la maladie de Crohn modérée à sévère, le guselkumab a démontré son efficacité sur des critères cliniques et endo-scopiques et sa bonne tolérance dans les études randomisées Galaxi 2 et 3. Une analyse poolée de ces deux essais a étudié l’impact d’une exposition antérieure à une biothérapie sur l’efficacité du guselkumab vs placebo. Les résultats présentés à Vienne ne retrouvent pas de franches différences d’efficacité, avec une taille d’effet par rapport au placebo qui reste très importante chez les patients bioexposés, a priori plus difficiles à traiter. Cela, que ce soit pour les taux de rémission clinique et de réponse endoscopique à la semaine 12, ou pour les critères composites à plus long terme : réponse clinique à la semaine 12 + rémission clinique à la semaine 48 et rémission clinique à la semaine 12 + réponse endo-scopique à la semaine 48

Des données issues de l’étude de maintenance Quasar vont dans le même sens pour la RCH. Dans cette étude de phase 3 menée chez des patients présentant une RCH modérée à sévère, la proportion de patients atteignant les critères de jugement cliniques, histo-endoscopiques à la semaine 44 était généralement plus élevée dans le groupe de patients n’ayant bénéficié d’aucun traitement ciblé au préalable (biothérapie ou anti-JAK) par rapport à ceux réfractaires ou intolérants à au moins un traitement de ce type, mais la différence par rapport au placebo était plutôt plus élevée chez ces derniers.

D’après la session : “Ameliorating acute disease through novel treatment in IBD”