« Lower is really better »

Alors que les recommandations françaises pour la prise en charge des dyslipidémies publiées récemment consacrent de nouveau le principe d’une intervention reposant sur des seuils et des cibles de LDL ( moins de 0,70 g/l chez les patients à plus haut risque), l’étude FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) démontre qu’atteindre des niveaux encore plus bas diminue plus encore le risque.

A leur inclusion dans cette étude, les 27 564 patients avaient une valeur médiane de LDL à 0,92 g/l. Sous traitement, par rapport au placebo, le LDL a diminué de 59 % pour atteindre en valeur médiane 0,30 g/l.

Le suivi moyen de l’étude a été de 2,2 ans, jusqu’à ce que 1 829 événements du principal critère secondaire soient survenus et, au terme de cette durée relativement courte, il y a eu significativement moins d’événements du critère primaire (mortalité CV, IDM, AVC ou hospitalisations pour angor instable ou revascularisation) sous évolocumab (1 344 événements ; 9,8 %) que sous placebo (1 563 événements ; 11,3 % ; HR : 0,85 ; IC95 % : 0,79-0,92 ; p < 0,001). De même, il y a eu significativement moins d’événements du principal critère secondaire comprenant les décès CV, les IDM et les AVC sous évolocumab que sous placebo (816 événements soit 5,9 % sous évolocumab vs 1 013 événements soit 7,4 % sous placebo ; HR : 0,80 ; IC95 % : 0,73-0,88 ; p < 0,001).

L’étude FOURIER a été un essai thérapeutique contrôlé, en double aveugle contre placebo chez des patients en prévention CV secondaire, c’est-à-dire ayant selon les critères d’inclusion, une maladie coronaire et/ou une maladie cérébrovasculaire et/ou une artérite des membres inférieurs. Ils devaient avoir un taux plasmatique de LDL supérieur à 0,70 g/l sous statine.

L’évolocumab, anticorps monoclonal 100 % humanisé, anti-PCSK9, a été prescrit à deux doses différentes, contre l’équivalent placebo : 140 mg en sous-cutané toutes les 2 semaines chez 89 % des patients, et 420 mg en sous-cutané tous les mois chez 11 % des patients.

Les résultats sur les deux critères principaux (critère primaire et principal critère secondaire) ont été concordants dans tous les sous-groupes analysés, notamment dans celui au quartile le plus bas de LDL sous traitement.

Si le résultat principal est favorable, il est essentiellement dû à une diminution significative des IDM (3,4 % vs 4,6 % ; HR : 0,73 ; IC95 % : 0,65-0,82 ; p < 0,001) et des AVC (1,5 % vs 1,9 % ; HR : 0,79 ; IC95 % : 0,66-0,95 ; p = 0,01) sans  modification de la mortalité totale (3,2 % vs 3,1 % ; HR : 1,04 ; IC95 % : 0,91-1,19 ; p = 0,54) ou de la mortalité CV (1,8 % vs 1,7 % ; HR : 1,05 ; IC95 % : 0,88-1,25 ; p = 0,62).

La tolérance a été bonne, sans augmentation de l’incidence du diabète et/ou d’événements neurocognitifs sous traitement.

Le LDL, la molécule et le prix

Ce résultat valide l’hypothèse lipidique : plus le LDL est abaissé, plus le risque d’IDM diminue. Mais cela n’est valable qu’avec les statines, l’ézétimibe, et maintenant les anti-PCSK9. Les inhibiteurs de la CETP, bien qu’ils puissent diminuer le LDL entre 25 et 40 % pour certains d’entre eux, ne  réduisent pas  le risque d’IDM.

L’absence de diminution de la mortalité totale et CV dans l’étude FOURIER pose la question de sa cause et de ses conséquences et, implicitement celle de la place de cette molécule dans la prise en charge des dyslipidémies : apport mineur ou apport majeur dans un contexte où la mortalité par IDM a fortement diminué dans les pays développés permettant ainsi, de prolonger non pas l’espérance de vie en tant que telle mais l’espérance de vie en bonne santé.

Enfin, les anti-PCSK9 devraient être commercialisés à un prix de  400 à 600 euros par mois : en prenant en compte les résultats de l’étude FOURIER, le coût d’un IDM évité serait compris entre… 33 200 et 49 800 euros par mois.

Dunkerque
Sabatine M et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. NEJM 17 mars 2017. DOI :10.1056/NEJMoa1701488