La dégradation digestive des arGLP1 par des enzymes protéolytiques ne permettait pas leur utilisation par voie orale. L’association du sémaglutide à un Snac (dérivé d’un petit acide gras), qui favorise son absorption au niveau gastrique, a permis de contourner cet obstacle.
Un essai de phase II dans le DT2 débutant, traité par l’exercice physique et un régime alimentaire, associés ou non à la metformine, a randomisé 632 personnes pour comparer diverses doses de sémaglutide oral à la forme sous-cutanée ou au placebo. Il a mis en évidence une diminution significative dose-dépendante de l’HbA1c versus placebo, associée à une perte de poids, avec une tolérance identique à celle du sémaglutide en sous-cutané et peu d’hypoglycémies. Ces résultats ont amené à établir le programme d’essais cliniques Pioneer afin de couvrir les différents aspects du DT2. Trois doses ont été retenues : 3, 7 et 14 mg une fois par jour.
Réduction du poids et de l’HbA1c
Dans Pioneer, 1 703 patients naïfs ont été randomisés pour recevoir une des trois doses versus placebo. En intention de traiter, alors que l’HbA1c initiale était de 8 %, elle est passée, après 26 semaines, à 7,65 % sous placebo et à 7 %, 6,7 % et 6,5 % aux doses de 3, 7 et 14 mg de sémaglutide respectivement. La proportion de patients atteignant la cible était de 33,8 %, 59,1 %, 71,9 % et 80,3 %. La glycémie à jeun a baissé de 0,7 g/L, 1,5 g/L et 2 g/L pour les trois dosages de sémaglutide, tandis qu’elle a augmenté de 0,2 g/L sous placebo.
La perte de poids était quant à elle de 1,4 kg, 1,5 kg, 2,6 kg et 4 kg pour le placebo et les trois dosages respectivement. Le pourcentage de patients perdant au moins 5 % de leur poids initial était respectivement de 15,7 %, 21,3 %, 28,7 % et 44,3 %.
Le profil de tolérance était identique à celui des autres arGLP1. Les hypoglycémies sévères ou confirmées étaient de 0,6 % sous placebo, et paradoxalement plus élevées à la dose de 3 mg (2,9 %) qu’à celles de 7 mg (1,1 %) ou 14 mg (0,6 %). Les troubles gastro-intestinaux étaient identiques (autour de 55 %) dans tous les groupes, les plus fréquents étant les nausées (de 15 à 20 % des personnes sous 14 mg), qui s’estompent avec le temps. Les arrêts du traitement pour effets indésirables ont été un peu plus fréquents qu’avec les sitagliptine ou l’empagliflozine, mais superposables à ceux dus au liraglutide.
La comparaison entre les formes orale et sous-cutanée chez des patients naïfs de traitement montre des résultats comparables tant sur la baisse d’HbA1c que sur la réduction pondérale. « Toutes les doses de sémaglutide oral sont efficaces sur l’HbA1c ou la glycémie à jeun, la plus élevée permettant aussi une perte de poids nette », conclut le Pr Daniel Drucker (Toronto).
Des résultats favorables en comparaison
D’autres études du programme Pioneer ont été menées versus les iSGLT2, l’iDPP4, ou encore d’autres aGLP1. Le sémaglutide oral à 14 mg se révèle supérieur à l’empagliflozine, la sitagliptine à 100 mg et le liraglutide sur l’HbA1c et la perte de poids, de même que la dose de 7 mg sur la sitagliptine (mais non celle de 3 mg).
Chez les patients mal contrôlés par une mono- ou une bithérapie, un traitement par sémaglutide avec ajustement des doses montre, après 52 semaines, une supériorité sur la sitagliptine à 100 mg en ce qui concerne l’HbA1c et la perte de poids. « Le sémaglutide oral confirme son bénéfice chez divers types de diabétiques, y compris ceux sous insuline, ou chez les patients ayant déjà une atteinte rénale ou à haut risque cardiovasculaire », se félicite le Pr Stephen Bain (Royaume-Uni).
Symposium organisé par les laboratoires Novo Nordisk
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