L’insuline hebdomadaire, la voie du futur ?

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Publié le 03/06/2022

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Le développement d’analogues de l’insuline basale à action ultra-longue pourrait permettre une injection hebdomadaire. Deux molécules sont en cours d’investigation dans des phases 3, que ce soit dans le diabète de type 1 ou 2.

L’ambition de réduire les fluctuations par rapport aux injections quotidiennes
Crédit photo : phanie

En simplifiant le traitement, les insulines hebdomadaires devraient améliorer l’adhésion au traitement et la qualité de vie des diabétiques. Les deux molécules dont le développement est le plus avancé sont l’insuline basale icodec (Novo Nordisk) et la Fc (Eli Lilly). Les données de phase 2 disponibles sont prometteuses, puisqu’elles montrent qu’elles assurent un contrôle glycémique comparable à celui des insulines à prise quotidienne, sans augmentation du risque d’hypoglycémie.

L’insuline basale Fc ou BIF (pour basal insulin Fc) est une protéine de fusion qui combine un variant d’insuline à chaîne unique avec un fragment cristallisable (Fc) d’IgG humaine. Cet agoniste du récepteur de l’insuline, dont la demi-vie est de 17 jours, se caractérise par une grande stabilité pharmacocinétique. Elle réduit les fluctuations par rapport aux insulines quotidiennes en lissant la courbe de sa concentration et pourrait améliorer l’efficacité glycémique tout en réduisant les hypoglycémies.

Une première étude à dose unique ascendante a évalué six doses différentes chez des sujets sains et des diabétiques de type 2 (DT2). Après une dose unique de BIF, il a été constaté une diminution de la glycémie à jeun (GAJ) dès le premier jour, qui s’est maintenue au moins jusqu’à cinq jours après l’injection (1). Un travail complémentaire a été entrepris avec des doses multiples ascendantes. Les patients atteints de DT2 précédemment traités avec de l’insuline basale ont reçu une dose de charge unique la première semaine, suivie d’une dose d’entretien une fois par semaine pendant cinq semaines, sur quatre dosages différents. Par rapport à la glargine, la courbe de concentration en insuline est plus plate, avec un rapport pic/creux de 1,1, vs. 2 pour la glargine. Les profils glycémiques sont constants et similaires à ceux de la glargine. La tolérance et le taux d’hypoglycémies étaient également superposables (1).

Dans une autre étude de phase 2, la BIF a été comparée à l’insuline dégludec (Ideg), pendant 32 semaines chez 400 DT2 préalablement traités par insuline basale (2). Il y avait deux dosages différents pour le BIF et deux cibles de GAJ (≤ 1,40 g et ≤ 1,20 g), la cible dans le groupe Ideg était de ≤ 1 g/l. La BIF est non-inférieure par rapport à l’Ideg quant à la réduction de l’HbA1c ou le temps passé à la cible. Les hypoglycémies ≤ 0,7 g/l sont significativement moins nombreuses, les hypoglycémies ≤ 0,54 g/l ou nocturnes sont identiques dans les trois groupes. Tous les épisodes ont cédé rapidement spontanément ou après recharge orale en sucre. L’augmentation du poids corporel a été significativement plus faible sous BIF que sous Ideg. « Les données de sécurité et de tolérance permettent d’envisager des objectifs glycémiques plus bas dans les futurs essais de phase 3 du programme Qwint, qui sera développé dans le DT1 et DT2, indique Juan Pablo Frias (Los Angeles, États-Unis). Les insulines basales hebdomadaires réduisent le risque d’hypoglycémies ce qui, avec des injections et des mesures moins fréquentes, pourrait permettre de réduire l’inertie thérapeutique, d’améliorer l’adhésion et donc améliorer le pronostic à long terme, à condition de rassurer et d’éduquer patients et praticiens sur ce dosage unique hebdomadaire. »

L’insuline basale icodec, a pour sa part une chaîne latérale de diacides gras à vingt carbones, qui lui assure une liaison forte mais réversible avec l’albumine et une libération très prolongée. Elle a une demi-vie de huit jours, avec un profil pharmacocinétique plat et stable, qui permet une diminution des pics d’hypo- et d’hyperglycémie.

Un essai randomisé de phase 2 a comparé l’efficacité et la tolérance de l’insuline icodec hebdomadaire à celle la glargine U100 une fois par jour, chez 247 DT2 mal contrôlés n’ayant jamais reçu d’insuline au long cours (3). À 26 semaines, la baisse du taux d’HbA1c est identique dans les deux groupes, de même que le nombre d’hypoglycémies sévères. La quantité d’unités d’insuline était significativement réduite sous icodec. On ne notait aucune différence de prise de poids à 26 semaines.

Une autre étude de phase 2 a évalué, en ouvert, trois différents algorithmes de titration hebdomadaire d’icodec chez des DT2 naïfs de traitement par insuline, vs. glargine U100 une fois par jour (4). Le temps à l’objectif a été augmenté dans tous les groupes, avec un taux d’hypoglycémies (< 54 g/l) minime et identique. « Nous attendons maintenant les données de phase 3, mais il est plus que probable qu’après cent ans d’insuline, l’insuline retard constitue la voie du futur », se félicite Andrej Janež (Ljubljana, Slovénie).

Exergue : « Il faudra pouvoir rassurer et éduquer patients et praticiens sur ce dosage unique ultra-lent »

(1) Heise T et al. J Endocr Soc. 2021 May 3; 5(Suppl 1): A329

(2) Frias JP et al. J Endocr Soc. 2021 May 3; 5(Suppl 1): A448-9

(3) Rosenstock J et al. N Engl J Med 2020; 383:2107-2116

(4) Lingvay I et al. Diabetes Care. 2021 Jul;44(7):1595-160

Dr Maia Bovard-Gouffrant