Hypertension artérielle résistante : quelles perspectives thérapeutiques ?

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Publié le 02/12/2022

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Quand les stratégies usuelles ont échoué, comment prendre en charge la « cocotte-minute », selon les termes de l’American Heart Association (AHA), que constitue l’hypertension artérielle (HTA) résistante ? Un nouvel inhibiteur de l’aldostérone et le ciblage d’une nouvelle voie de l'endothéline pourraient constituer des pistes prometteuses.

Après quatre semaines de traitement, une baisse significative de la pression artérielle systolique sous aprocitentan
Crédit photo : phanie

Près de 30 % des patients hypertendus ne répondraient pas ou mal aux antihypertenseurs actuellement disponibles. D’où l’intérêt de développer de nouvelles molécules.

Bloquer l’endothéline

L’aprocitentan permet une baisse significative de la pression artérielle (PA) dans les HTA résistantes, avec un profil correct de tolérance. Il s’agit d’un double inhibiteur des récepteurs A et B de l’endothéline, puissant vasoconstricteur.

Les 730 personnes incluses dans l’étude de phase 3 PRECISION (1) avaient une PA systolique (PAS) ≥ 140 mmHg, malgré au moins trois antihypertenseurs. Ils ont tous reçu un comprimé unique combinant amlodipine, valsartan et hydrochlorothiazide associé soit à l’aprocitentan à 12,5 mg ou 25 mg, soit au placebo. Après quatre semaines de traitement, une baisse significative de la PAS de 3,7 mmHg est constatée dans les deux bras actifs, par rapport au bras placebo (dans lequel la PAS avait aussi significativement diminué par rapport à l’inclusion). La seconde phase en ouvert, où tous les patients recevaient l’aprocitentan 25 mg pendant 32 semaines, montre que la réduction de la PAS se maintient au long cours. Le seul effet indésirable était une rétention hydrique légère à modérée sous aprocitentan 25 mg, amenant sept participants à interrompre le traitement. « C’est la première fois depuis la mise à disposition des inhibiteurs directs de la rénine qu’émerge une nouvelle classe thérapeutique dans l’HTA, se félicite le Pr Markus Schlaich (Australie). Mais il reste à préciser sa place dans la stratégie thérapeutique ».

Un inhibiteur hautement sélectif de l’aldostérone

L'essai de phase 2 BrigHtn évaluait le baxdrostat, qui inhibe l’aldostérone sans bloquer le cortisol (2). Il a été interrompu prématurément en raison d’une efficacité majeure. Chez 275 patients atteints d’HTA résistante malgré au moins trois antihypertenseurs (y compris un diurétique), le baxdrostat (2 mg, 1 mg ou 0,5 mg/jour) a montré après 12 semaines, une baisse dose dépendante de la PAS respectivement de 20,3, 17,5 et 12,1 mmHg en valeur absolue, et de 11, 8,1 et 2,7 mmHg versus placebo. La PA diastolique (PAD) était réduite de 5,2, 2,7 et 0,5 mmHg par rapport au placebo. Les taux d'aldostérone sérique et urinaire ont été diminués de plus de la moitié, sans modifier le cortisol sérique. La tolérance était bonne : deux hyperkaliémies (> 6,0 mEq/l) ont été corrigées rapidement. « Le baxdrostat est le premier inhibiteur de l'aldostérone synthase à atteindre des essais cliniques à grande échelle pour le traitement de l'hypertension », souligne le Dr Mason W. Freeman (États-Unis). Un essai de phase 3 devrait débuter l’an prochain.

L’échec d’une nouvelle classe thérapeutique

L’essai international de phase 3 FRESH n’a pas réussi à réduire significativement l’HTA résistante, versus placebo (3). Le firibastat est le premier d’une nouvelle famille thérapeutique inhibant l’aminopeptidase-A au niveau cérébral, d’où un blocage de la conversion de l'angiotensine II en angiotensine III. Une étude de phase 2b avait montré une nette efficacité antihypertensive dans l’HTA difficile à traiter. L’étude FRESH a randomisé 514 patients avec une PAS de 140 à 180 mmHg malgré au moins deux antihypertenseurs (HTA difficile à traiter) ou au moins trois (HTA résistante), pour recevoir soit le firibastat, soit un placebo. Après 12 semaines de traitement, aucune différence significative n’était observée, que ce soit sur la PAS de consultation ou la mesure ambulatoire de la PA.

(1) Schlaich M. et al. The Lancet 2022 Nov 7
(2) Freeman M.W et al. N Engl J Med 2022 Nov 7
(3) Bakris G.L et al. AHA 2022, abstract 16196
(4) Kandzari D.E et al. AHA 2022, session LBS.09

Dr Maia Bovard Gouffrant

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