Risque de fracture, acidocétose

Les effets métaboliques des inhibiteurs du SGLT2 à la loupe

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Publié le 27/10/2016

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EFFETS
Crédit photo : PHANIE

Une analyse poolée (1) portant sur plus de 12 000 patients inclus dans 15 essais randomisés de phase 1, 2 et 3 (dont l’étude de sécurité cardiovasculaire EMPA-REG), dans 4 études d’extension et une étude comparative directe s’est intéressée à l’impact du traitement par empagliflozine sur le risque de fracture. « Les diabétiques de type 2 présentent un risque fracturaire accru, a rappelé le Dr Stephan Kaspers. Ils ont souvent des pathologies associées, comme une ostéoporose post-ménopausique qui accroît ce risque, et le traitement par un inhibiteur du SGLT2, qui agit en inhibant le cotransporteur sodium-glucose de type 2, est susceptible d’altérer la réabsorption rénale de calcium et de phosphate ».

Dans ces différents essais, les patients recevaient de l’empagliflozine 10 mg, 25 mg ou un placebo, pour une durée d’exposition de près de deux ans en moyenne.

Sans surprise, les fractures ont été plus fréquentes chez les femmes et leur incidence a augmenté avec l’avance en âge et le déclin de la fonction rénale, quel que soit le traitement administré.

Globalement, les taux de fracture ont été respectivement de 1,55, 1,36 et 1,69/100 patients-années dans les trois bras thérapeutiques. Dans une étude ou l’empagliflozine 25 mg était comparée au glimepiride, ces taux étaient respectivement de 1,28 et 1,40/100 patients-années. Aucune différence en termes de calcium ou de phosphates n’a été rapportée par rapport aux données à l’inclusion.

L’incidence des chutes a également été comparable dans les différents groupes de traitement.

Ainsi, sur la base de ces données, le traitement par empagliflozine n’accroît pas le risque de fracture.

Deuxième domaine évalué : l’incidence des acidocétoses « euglycémiques » chez les patients traités par ce même inhibiteur du SGLT2, l’emplagliflozine. « Des données antérieures ont en effet souligné le risque potentiel de production de corps cétoniques, notamment pendant la période de jeûne, et donc in fine d’acidocétose », a indiqué le Dr Kaspers. L’analyse présentée (2) s’est fondée sur les données colligées dans 18 essais cliniques, d’une durée allant de 8 jours à 4 ans et 6 études d’extension, portant sur un total de quelque 7 000 patients.

Le taux d’acidocétose a été globalement faible, de 0,06/100 patients-années chez les sujets traités par 25 mg/jour d’empagliflozine, de 0,02/100 patients -années pour ceux ayant reçu la dose de 10 mg et de 0,05/100 patients-années dans les groupes comparateurs.

Les niveaux de corps cétoniques ont été globalement plus élevés chez les sujets sous inhibiteur du SGLT2, mais sont restés à l’état de traces chez la plupart des patients.

Le travail présenté par la Dr Carolina Solis-Herrera (3), de l’Université de San Antonio au Texas, a justement porté sur les possibles mécanismes à l’origine des acidocétoses rapportées chez les patients traités par inhibiteurs du SGLT2. Pour mieux comprendre l’impact de la réduction de la glucotoxicité induite par la dapagliflozine, 18 diabétiques de type 2 ont été randomisés dapagliflozine 10 mg/jour ou placebo et ce pendant 14 jours. Les différentes analyses réalisées montrent que la dapagliflozine réduit les taux plasmatiques de glucose et améliore la sensibilité à l’insuline, mais cet effet s’accompagne d’un shift de substrats de l’oxydation, du glucose vers les lipides, avec une augmentation marquée du ratio plasmatique glucagon/insuline. Cette modification métabolique accroît la production de corps cétoniques. « Ceci doit être pris en compte en clinique, notamment dans les situations qui favorisent les épisodes d’acidocétose comme un exercice intense, un stress médical ou chirurgical ou encore une consommation excessive d’alcool, a indiqué Caroline Solies-Herrera, tout en rappelant que l’augmentation des corps cétoniques a aussi des effets positifs. Notamment, une réduction des besoins en oxygène du myocarde et une meilleure efficience cardiaque, qui pourraient d’ailleurs en partie expliquer les bénéfices cardiovasculaires des molécules de cette classe ».

D’après la communication du Dr Stephan Kaspers (Allemagne)
(1) "Effect of empagliflozin on bone fractures in patients with type 2 diabetes". CO 049
D’après la communication du Dr Stephan Kaspers (Allemagne)
(2) "Effect of empagliflozin on diabetic ketoacidosis in patients with type 2 diabetes : pooled clinical trial data". CO 050
D’après la communication de la Dr Caroline Solis-Herrera, (États-Unis)
(3) "Metabolic mechanisms of increased plasma ketones with dapagliflozin". CO 051

Dr Isabelle Hoppenot

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