Médicaments et chirurgie au secours de la Mash

Après plusieurs années de recherche thérapeutique infructueuse, plusieurs avancées médicamenteuses se dessinent dans la Mash (stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, ex-Nash) dont le resmétiron, un agoniste oral du THR-β ayant une action sélective sur le parenchyme hépatique et impliqué dans la modulation du métabolisme lipidique hépatique. Grâce à ce traitement, la résolution de la Mash surviendrait dans 29,9 % des patients traitées avec du resmétirom 100 mg, contre 9,7 % dans le groupe placebo, p < 0,001 (1).

D’autres thérapeutiques sont porteuses d’espoir, comme la classe des agonistes GLP-1, avec le sémaglutide ou le dulaglutide et, plus récemment, le tirzépatide. Ce double agoniste GIP/GLP-1 améliore le poids et le diabète de type 2 dans des proportions jamais encore atteintes.

Car l’enjeu, dans la résolution de la Mash, concerne bien la perte pondérale. Une perte de poids d’au moins 10 % entraîne une amélioration notable de la stéatose hépatique, réduit l’inflammation, et permet jusqu'à 80 à 90 % de disparition de la Mash. Cependant, les patients sont confrontés à deux défis majeurs : atteindre cette perte de poids et la maintenir sur le long terme. D’où l’intérêt de la chirurgie bariatrique. Les évaluations préliminaires, au début des années 2000, suggéraient jusqu’à 80 % de la disparition de la stéatohépatite par suite de l’intervention.

« Des études de cohortes ont permis une évaluation plus systématique des candidats à la chirurgie bariatrique, explique le Dr Guillaume Lassailly (CHU de Lille) avec, dans la cohorte lilloise, des biopsies protocolaires à l’intervention et mais aussi à un an, cinq ans, voire dix ans postopératoires, qui ont permis d’analyser l’évolution de la stéatose, de l’insulinorésistance, et spécifiquement de la Mash. Elles ont confirmé l’extinction du processus inflammatoire de la Mash, laquelle peut conduire, dans un second temps, à une amélioration significative de la fibrose. » Une étude italienne conduite par Geltrude Mingrone publiée en 2023 dans le Lancet (2) va en ce sens, confirmant les observations de la cohorte lilloise, avec une disparition de la Mash.

Les essais cliniques portant sur la Mash se fondent sur le critère histologique « disparition de la Mash sans aggravation de la fibrose », sans pouvoir encore y associer une diminution de la mortalité.

« C’est tout l’intérêt de l’étude que nous présentons aux JFHOD 2024 (3), qui a évalué l’effet de l’évolution histologique de la Mash et de la fibrose après chirurgie bariatrique, sur la survie à long terme. Elle suggère que les patients n’ayant plus de stéatohépatite après l’intervention ont une survie similaire à ceux qui n’en ont jamais eu et ont été opérés », souligne l’hépatologue.

Entre 1994 et octobre 2021, un total de 3 028 candidats à la chirurgie bariatrique au CHU de Lille ont été inclus prospectivement dans l’étude. La résolution de la Mash était associée à une amélioration de la survie à quinze ans en analyse univariée (88,4 % contre 70,8 %, p = 0,009) et en analyse multivariée (HR 0,37, p = 0,02). La survie à quinze ans des patients ayant une disparition de la Mash était similaire à celle des patients sans Mash au départ : 88,4 % contre 92,4 %. La résolution de la Mash a été observée chez 95 % des patients présentant une régression de la fibrose. En ce qui concerne spécifiquement la fibrose, la survie à quinze ans était meilleure chez les patients présentant une régression des stades de fibrose F2-F4 au stade F0-F1 après la chirurgie, par rapport aux patients présentant une fibrose F2-F4 persistante : 90,2 % (IC₉₅ [81,5-98,9]) contre 68,5 % (IC₉₅ [54,8-82,2]), p = 0,018.

(1) Harrison SA et al. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509

(2) Verrastro O et al. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1786-97

(3) JFHOD 2024. Abs C.032- La résolution de la Mash sans aggravation de la fibrose après une chirurgie bariatrique améliore la survie à 15 ans : une étude de cohorte prospective