Traitements anti-amyloïde, un tournant majeur à anticiper

Les anticorps monoclonaux anti-amyloïde sont récemment apparus comme une option thérapeutique potentielle dans la maladie d’Alzheimer. Pour la première fois, on dispose de médicaments qui agissent sur les mécanismes biologiques de cette pathologie. Le fondement de cette stratégie thérapeutique découle de l’hypothèse selon laquelle l’amyloïde β serait à l’origine de plaques amyloïdes, elles-mêmes causes d’autres lésions de neurodégénérescence de la protéine tau entraînant les symptômes cognitifs.

Deux nouvelles molécules récemment approuvées aux États-Unis

Après l’aducanumab en 2021, deux nouvelles molécules anti-amyloïde ont récemment été approuvées par la FDA. « Elles visent à modifier l’évolution de la maladie et à ralentir le déclin cognitif », souligne le Dr Matthieu Lilamand (groupe hospitalier Lariboisière-Fernand-Widal, Paris).

Ces progrès sont possibles « car aujourd’hui, on est capable, grâce à des marqueurs biologiques, de poser un diagnostic précoce et fiable de la maladie d’Alzheimer », poursuit le Dr Lilamand. « Et l’on peut ainsi cibler les patients aux stades les plus précoces de la maladie d’Alzheimer. »

En 2021, l’aducanumab avait obtenu son autorisation aux États-Unis « mais il y a eu des controverses quant à son efficacité et à ses bénéfices par rapport aux risques », rappelle le Dr Lilamand. Les résultats des études Emerge et Engage avaient montré à fortes doses une réduction des dépôts amyloïdes dans le cerveau des patients traités, mais avec une efficacité clinique très faible.

Le ralentissement du déclin cognitif en ligne de mire 

Puis, début 2023, la FDA a autorisé la mise sur le marché américain du lécanemab, l’essai de phase 3 Clarity AD (1), mené chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer au stade prodromal ou léger, ayant montré une réduction du déclin cognitif et fonctionnel par rapport au placebo de l’ordre de 30 % à 18 mois. « Pour la première fois, un médicament agit sur les plaques amyloïdes et montre un bénéfice clinique tangible chez les patients traités » explique le Dr Matthieu Lilamand.

Enfin, une troisième molécule, le donanemab, vient d’être approuvée par la FDA. Elle entraîne une baisse significative des dépôts amyloïdes et réduit de 39 % le risque de progression de la maladie (2).

En ce qui concerne la tolérance, les médicaments anti-amyloïde peuvent entraîner des effets secondaires (10-20 % des cas) tels que des hémorragies ou des œdèmes cérébraux, appelés ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities). Ils sont, dans la majorité des cas, contrôlables mais ils doivent être surveillés par des IRM régulières. « Les ARIA apparaissent de façon privilégiée chez les patients sous traitement anticoagulant. Un autre facteur de risque est la présence de l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E ». Les patients atteints d'ARIA ont parfois des maux de tête, mais ils sont généralement asymptomatiques et ne peuvent être diagnostiqués que par IRM.

« Une nouvelle ère va s’ouvrir et nous devons nous préparer, conclut le Dr Lilamand. En effet, les infrastructures nécessaires (accès aux biomarqueurs, IRM régulier pour détecter les ARIA) sont encore insuffisamment répandues au regard du nombre de patients potentiellement concernés. »

D'après un entretien avec le Dr Matthieu Lilamand (groupe hospitalier Lariboisière-Fernand-Widal, Paris)

(1) CH van Dyck et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease New England Journal of Medicine 2023 ; 388 (1) 9-21
(2) Sims JR et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease. The TRAILBLAZER-ALZ