Une pluie de publications

À grand renfort de publications, les doubles agonistes des récepteurs GLP1/GIP et les triples agonistes des récepteurs GLP1/GIP/glucagon montrent ces derniers mois leur potentiel de réduction de la glycémie et du poids corporel, grâce à leurs effets sur les îlots et les tissus périphériques, améliorant ainsi la fonction des cellules bêta et stimulant la dépense énergétique. Le tirzépatide était d’ailleurs la star incontestée du congrès de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD) cette année. Cet agoniste des récepteurs du polypeptide insulinotrope (GIP)/glucagon-like peptide-1 (GLP1) dépendant du glucose se lie avec une affinité plus élevée au récepteur GIP qu’au récepteur GLP1. Les études s’y rapportant occupaient deux sessions plénières, l’une chez les patients diabétiques, l’autre chez les non diabétiques.

Des essais de phase 3 ont été menés dans le cadre du programme Surpass pour étudier son efficacité sur le contrôle glycémique et la réduction pondérale, ainsi que sa sécurité et sa tolérance dans le diabète de type 2 (DT2). Le double agoniste a ainsi montré qu’il réduit les taux de glucose plasmatique à jeun et d’HbA1c par rapport au placebo, mais également par rapport aux insulines dégludec et glargine ou au sémaglutide.

La perte de poids induite par le tirzépatide chez des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) a conduit à la réalisation d’études d’efficacité dans le traitement de l’obésité, en l’absence de diabète. Dosé à 15 mg par semaine, le médicament réduit le poids jusqu’à 20,9 % après 72 semaines, dans un essai de phase 3 randomisé contre placebo (Surmount-1). Cet amaigrissement est associé à une réduction du tour de taille et à une amélioration globale du profil clinique des individus. Les événements indésirables les plus courants sont les nausées, les vomissements, les diarrhées et la constipation.

Réduction de la masse grasse

Dans la sous-étude Surpass-3 IRM (296 participants DT2 non contrôlés par la metformine, avec ou sans iSGLT2), le tirzépatide a réduit le poids corporel et les niveaux de graisse, sans effets indésirables apparents sur la composition musculaire, avec une réduction plus importante qu’attendu (par rapport aux changements décrits par les données de la BioBank anglaise) de l’infiltration graisseuse de la cuisse et une réduction conforme à la prévision du volume musculaire sans graisse.

Autre travail présenté au congrès, une analyse de Surpass-2, qui s’intéresse à la proportion de patients non répondeurs. Dans l’étude initiale, le tirzépatide (5, 10 et 15 mg) avait significativement réduit l’HbA1c et le poids des adultes atteints de DT2 par rapport à l’agoniste sélectif des récepteurs GLP1 sémaglutide (1 mg hebdomadaire). Ce nouveau travail montre que, au-delà de ce résultat moyen, la proportion de patients répondeurs est supérieure sous tirzépatide, avec de 74 à 87 % des participants atteignant une HbA1c ≤ 6,5 % aux différents dosages de tirzépatide, contre seulement 66 % des patients sous sémaglutide. De même, de 66 à 85 % des participants sous tirzépatide perdent au moins 5 % de leur poids, contre seulement 54 % des patients sous sémaglutide.

Une analyse groupée post hoc de Surpass 1-5 montre pour sa part que le tirzépatide réduit l’albuminurie chez les patients atteints de DT2. Un essai (Surpass-CVOT) est en cours sur les résultats cardiovasculaires du tirzépatide chez les personnes DT2 avec maladies cardiovasculaires.

Match versus sémaglutide

Il existe peu d’essais contrôlés randomisés comparant directement le tirzépatide au sémaglutide sous-cutané. « Pour cette raison, nous avons réalisé une méta-analyse en réseau pour comparer le tirzépatide au sémaglutide pris pendant au moins 12 semaines chez les personnes DT2 », explique le Dr Thomas Karagiannis (Thessalonique, Grèce). Le tirzépatide 15 mg s’est révélé le plus efficace pour réduire l’HbA1c (-2 %) par rapport au placebo, suivi du tirzépatide 10 mg (-1,86 %) et du sémaglutide 2 mg (-1,62 %). Chacune des trois doses de tirzépatide a réduit l’HbA1c davantage que les doses respectives faibles, moyennes et élevées de sémaglutide.

Dans l’autre plénière consacrée au poids, c’est le programme Surmount, sur le tirzépatide hors DT2, qui a tenu la vedette. L’essai de phase 3 Surmount-4 comparait le tirzépatide au placebo pendant 36 semaines à la dose maximale tolérée, chez des adultes dont l’IMC était supérieur ou égal à 30, ou à 27 avec comorbidités, mais sans DT1 ou 2. Les participants, qui pesaient en moyenne 107,3 kg en moyenne au départ, ont ensuite été suivis dans une phase de maintenance, jusqu’à 88 semaines. « La variation moyenne pondérale pour tous les participants sous traitement actif était de -20,9 % (poids moyen de 85,2 kg) entre la semaine 0 et 36, commente Dr Louis Aronne (New York, États-Unis). Ils ont continué à perdre du poids, pour atteindre -25,8 % (79,1 kg) en moyenne à la semaine 88 par rapport au départ, soit une perte de 28 kg, quand les sujets sous placebo ont perdu 9,5 % de leur poids. »

Des effets positifs ont aussi été constatés sur la circonférence abdominale, le profil lipidique et même sur l’HbA1c chez des non-diabétiques (5,5 % ; -0,5 % à S36 et -0,6 % à S88). Aucun cas de pancréatite n’a été adjudiqué.

D’autres doubles agonistes sont attendus prochainement.